[市场监管]2017年湖北省药品不良反应监测年度报告

  为全面反映2017年湖北省药品不良反应监测情况,加强药品监管,落实企业主体责任,促进临床合理用药,保障公众用药安全,依据《药品不良反应报告和监测管理办法》,湖北省食品药品监督管理局组织湖北省药品(医疗器械)不良反应监测中心(以下简称:省中心)编撰《2017年湖北省药品不良反应监测年度报告》。

  一、药品不良反应监测工作进展

  2017年,省中心坚持“以科学评价为基础、以风险管理为主线、以服务患者为中心”的监测理念,稳步扎实推进药品监测与评价工作。

  收集药品不良反应信息的能力进一步增强。收集药品不良反应/事件报告5.8万余份,较上年上涨13.97%,继续呈现增长趋势,每百万人口平均报告数1004份,大多数市州报告数和每百万人口平均报告数呈不同幅度正增长;新的和严重报告构成比均有增长,特别是严重报告数较去年同期增长33.41%,显示报告质量显著提高,可利用度进一步提升;药品不良反应监测网络覆盖面继续扩大,基层网络用户数量快速增长,基层机构注册用户突破9千余个。

  品种的分析评价能力继续加强,风险管理和沟通更为畅通。通过日监测、月汇总、季度分析等方法加强对国家药品不良反应监测数据的分析评价,深入挖掘药品风险信号,提出间苯三酚注射剂致过敏反应、稳心颗粒致过敏反应,经国家药品不良反应监测中心评估确认风险,要求生产企业自行修改说明书;组织我省21家三级医院开展奥沙利铂注射剂、奥拉西坦注射剂、奥司他韦等品种重点监测及安全性评价工作,合理评价其临床用药风险,指导临床合理用药。

  强化药品风险管理,药品不良事件监测处置能力继续增强。加强日常监测和预警平台值守,发现并处理预警事件215个,对处理意见为关注或继续监测的32个预警信号及时进行现场调查或抽样检验,进一步保障公众用药安全。

  进一步推进药品生产企业落实监测报告主体责任。根据《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》要求,督促上市许可持有人履行药品不良反应报告主体责任;对我省6家企业开展药品不良反应报告和监测现场检查,通过现场检查,深入推进我省药品生产企业药品不良反应报告和监测工作,落实上市后药品安全性监测主体责任。

  二、药品不良反应/事件报告情况

  (一)报告总体情况

  1、2017年度药品不良反应/事件报告情况

  2017年湖北省共收集药品不良反应/事件报告58749份,较上年增长13.97%。省中心自2007年开始,到2017年12月31日累计收集药品不良反应/事件报告突破34万份,详见图1。

  2、新的和严重的药品不良反应/事件报告情况

  2017年度,我省收到新的和严重的药品不良反应/事件报告19308份,占同期报告总数的32.87%,与2016年相比增长12.86%。其中新的报告14448份,与2016年相比增长5.93%;严重报告6565份,与2016年相比增长了33.41%。近6年来我省新的、严重的报告占比持续增加,报告构成更加合理。详见图2。

  3、药品不良反应/事件县级报告比例

  2017年全省药品不良反应监测工作均衡发展,药品不良反应/事件报告县级覆盖率达到100%。

  4、报告来源

  2017年药品不良反应/事件报告来源主要为医疗机构,其次为药品经营企业、药品生产企业,其他途径也有少量报告,与2016年相比,医疗机构报告比例持平,药品经营企业报告比例略有降低,生产企业报告比例有所上升。详见图3。

  5、报告人职业

  按报告人职业统计,医生报告占比58.45%;药师报告占比22.92%;护士报告占比17.04%;其他人员报告占比1.59%。与2016年相比,医生的报告占比有所增加,药师和护士的报告占比有所下降。详见图4。

  6、涉及患者情况

  按性别分布统计,男性患者和女性患者比例接近0.82: 1,女性略多于男性。年龄分布中,中年期、青壮年期及老年期患者仍然是主要人群,14岁以下儿童患者占比13.81%,与去年同期基本持平;老年患者占比24.55%,较去年同期上涨近2.3个百分比。年龄分布详见图5。

  7、药品不良反应/事件报告涉及药品情况

  按怀疑药品类别统计,化学药(不含生物制品)占总例次数的83.98%,中药占14.24%,生物制品占1.78%,与2016年无明显变化。详见图6。

  给药途径分布中,静脉注射给药占72.17%,其他注射给药(如:肌内注射、皮下注射等)占6.59%,口服给药占18.02%,其他给药途径(如:外用,吸入给药等)占2.86%。与2016年相比,静脉注射给药有所下降,口服途径基本持平。详见图7。

  8、累及系统及主要不良反应表现

  2017年药品不良反应/事件报告累及器官-系统分类,累及系统损害前3位的分别是皮肤及其附件损害、胃肠损害和全身性损害,前3位之和占比60.67%。前10位累及系统与2016年相比基本一致,排名顺序及占比略有不同。详见图8。

  9、2017年药品不良反应/事件报告总体情况分析

  2017年药品不良反应/事件报告与2016年相比,未出现显著变化。医疗机构依然发挥着报告的主体渠道作用,药品生产企业上报的报告数占比虽仍处于低位,但与2016年相比报告数和构成比均有所上升,说明我省在落实药品生产企业不良反应/事件监测报告的主体责任工作有一定成效。中老年期患者不良反应报告比例近3年持续增长,提示应继续关注老年期人群的用药风险。

  小贴士:是不是药品不良反应报告数量增多,药品就越不安全?

  药品不良反应监测工作是药品上市后安全监管的重要支撑,其目的是为了及时发现、及时控制药品安全风险。《药品不良反应报告和监测管理办法》中规定国家实行药品不良反应报告制度,鼓励公民、法人和其他组织报告药品不良反应。药品不良反应报告数量多了,并不意味着药品安全水平下降,而意味着我们掌握的信息越来越全面,对药品的风险更了解,风险更可控,对药品的评价更加有依据,监管决策更加准确。同样,在医疗实践中,能及时地了解药品不良反应发生的表现、程度,并最大限度地加以避免,也是保证医疗安全的重要措施。

  (二)国家基本药物监测情况

  1.国家基本药物监测总体情况

  2017年全省收集国家基本药物不良反应/事件病例报告22855份,占总报告数的38.90%,较2016年增长15.06%;严重报告2670份,占总体报告数的4.54%,较2016年增长33.43%。涉及化药(含生物制品)病例报告占比84.26%,中成药病例报告占比15.74%。

  2.涉及患者情况

  2017年国家基本药物不良反应/事件病例报告中,男女比例为0.76:1。年龄分布中,构成比依次为中年期、青壮年期、老年期和14周岁以下患者。

  3.国家基本药物化学药品和生物制品情况分析

  《国家基本药物目录(基层医疗机构配备使用部分)》(2012版)化药和生物制品部分,共分25个类别,约317个品种。2017年,我省共收到国家基本药物化学药品(含生物制品)不良反应/事件报告19593例次(怀疑药品为多个药品的,按多例报告统计),涉及269个品种,其中严重报告2373例次,涉及179个品种。

  国家基本药物化药不良反应/事件报告按类别统计,排名前5位的分别是抗感染药,电解质、酸碱平衡及营养药,肿瘤用药,心血管系统用药和消化系统用药,占国家基本药物化药报告例次数的79.50%。

  品种排名中,注射制剂排名前10位的主要为抗感染药;口服制剂主要为心血管系统用药和抗感染药。

  按累及系统统计,排前5位的分别是皮肤及其附件损害(占比28.41%)、胃肠损害(占比21.23%)、免疫功能紊乱和感染(占比10.16%)、全身性损害(占比10.03%)和神经系统损害(占比7.39%),前5位占国家基本药物化药报告例次数的77.22%。

  4. 国家基本药物中成药情况分析

  《国家基本药物目录(基层医疗机构配备使用部分)》(2012版)中成药部分涉及内科用药、外科用药、妇科用药、眼科用药、耳鼻喉科用药、骨伤科用药6大类共203个品种。2017年我省共收到国家基本药物中成药137个品种不良反应/事件报告3599例次,其中严重报告438例次,涉及30个品种。

  2017年我省收集国家基本药物中成药分类主要以内科用药、骨伤科用药和妇科用药为主,其中内科用药报告数占总报告数的85%以上,内科用药排名前3位的分别是温理剂、开窍剂和祛瘀剂。

  国家基本药物目录中成药不良反应/事件病例报告累及系统排前5位分别为皮肤及其附件损害(占比29.77%)、胃肠损害(占比16.38%)、全身性损害(12.52%)、免疫功能紊乱和感染(占比10.65%)和心血管系统损害(占比8.39%),前5位占国家基本药物中成药总报告例次的77.71%。

  5.监测情况分析

  2017年我省国家基本药物不良反应/事件报告数与2016年相比增长15.06%,高于总体报告数增长率;基本药物严重报告数增长33.43%,与总体严重报告增长率基本持平。其中,化药(含生物制品)不良反应/事件报告数占比84.26%,中成药报告数占比15.74%,共涉及国家基本药物品种406个。与2016年相比,国家基本药物不良反应/事件报告患者年龄、药品剂型分布及累及系统分布无显著变化。化药分类中,电解质、酸碱平衡及营养药报告占比明显上升,主要涉及营养药复方氨基酸 (18AA)及复方水溶性维生素,中成药分类主要以内科用药为主。

  小贴士:什么是国家基本药物?

  为了加强国家对药品生产和使用环节的科学管理,保证人民防病治病的基本需求,适应医疗体系改革,打击药价虚高,我国政府有关部门组织制订了《国家基本药物》目录,其所列品种是专家和基层广大医药工作者从我国临床应用的各类药物中通过科学评价,筛选出来的具有代表性的药物叫做国家基本药物。这些药物具有疗效好、不良反应小、质量稳定、价格合理、使用方便等特点。

  (三)化学药(含生物制品)监测情况

  1.品种及分类情况

  2017年药品不良反应/事件化学药品报告涉及怀疑药品1098个品种,49884例次(怀疑药品为多个药品的,按多例报告统计),占总例次数的83.98%;生物制品1058例次,占总例次数的1.78%,涉及51个品种。

  2.涉及患者情况

  2017年化学药品不良反应/事件病例报告中,男女比例为0.83:1。年龄分布中,构成比依次为中年期、青壮年期、老年期和14周岁以下患者。

  3.涉及药品情况

  2017年化学药不良反应/事件报告怀疑药品分类排名前5位的与2016年一致,依次为抗感染药(占比53.37%),心血管系统用药(占比7.08%),肿瘤用药(占比5.48%),神经系统用药(占比5.39%),电解质、酸碱平衡及营养药(占比4.76%),抗感染药报告数量仍居首位,但与2016年相比占比降低近3个百分点。

  化学药品严重不良反应/事件报告中,居首位是抗感染药(占比43.10),其次是肿瘤用药(占比17.34%),神经系统用药(占比5.71%),电解质、酸碱平衡及营养药(占比5.17%)和心血管系统用药(占比4.98%),与总体报告相比,肿瘤用药占比明显提高。

  化学药品按剂型分布统计,注射制剂占81.24%,口服制剂占16.74%,其他类型制剂占2.02%;静脉滴注的占比73.59%,口服给药的占比16.86%,生物制品90%以上都为注射给药。

  4.总体情况分析

  化药分类中,抗感染药报告数仍居首位,主要集中在头孢菌素类、喹诺酮和大环内酯类,其次为心血管系统用药和肿瘤用药,随着心血管系统疾病发病率的上升和肿瘤疾病的发现,相关药物的使用也随之增长,应警惕此类药物的用药风险,提高用药安全。

  小贴士:药品不良反应的防治原则。

  药品不良反应的防治原则:用药前仔细阅读说明书;发生不良反应,立即停用所使用的药品;及时就医,进行生命体征监护;积极对症治疗;加强支持治疗,维持水和电解质平衡。

  (四)中成药监测情况

  1.总体情况

  2017年药品不良反应/事件报告涉及中药8458例次,占总报告例次数的14.24%,涉及757个品种。

  2.涉及患者情况

  2017年中成药药品不良反应/事件病例报告中,男女比例为0.75:1。年龄分布中,构成比依次为中年期、老年期、青壮年期和14周岁以下患者。

  3. 涉及药品情况

  2017年药品不良反应/事件报告涉及的怀疑药品中,中成药报告分类排名前5位的依次为理血剂、补益剂、清热剂、开窍剂、祛湿剂,严重报告前3位是理血剂、补益剂、开窍剂。品种排名前10位都是中药注射剂,前3位分别为香丹注射剂、参麦注射剂、血塞通注射剂。

  按剂型分布统计,注射制剂占70.38%,口服制剂占22.85%,其他类型制剂占6.77%;给药途径分布中,口服途径占比67.68%,其他注射途径占比2.51%,口服途径占比24.05%,其他给药途径占比5.76%。

  4.总体情况分析

  中成药分类主要以理血剂、补益剂和清热剂为主,具体品种排名前10位的都为中药注射剂,提示中药注射剂的用药风险仍需继续关注,从给药途径上看,同时,中成药的口服给药途径报告占比高于总体报告和化药报告口服给药途径占比,提示中成药临床使用要辨证施治。

  小贴士:中药、西药一起吃,会不会增加不良反应?

  答:中药、西药联用,有时能起到提高疗效、减少不良反应的目的,但是有时候合并使用不一定能提高疗效,反而会增加不良反应,应充分听取医生的意见,医生也应该加强这方面知识的学习。

  (五)抗感染药监测情况

  抗感染药系指具有杀灭或抑制各种病原微生物作用的药品,包括抗生素、合成抗菌素、抗真菌药、抗病毒药、抗分支杆菌药等。2017年我省收到抗感染药物不良反应/事件病例报告26267份,占2017年总体报告的45.71%,涉及211品种;严重报告2513份,占抗感染药的9.57%,涉及117个品种。与2016年相比,抗感染药报告增长6.05%、抗感染药严重报告增长23.01%。

  1.患者情况

  2017年抗感染药药品不良反应/事件病例报告中,男女比例为0.82:1。年龄分布中,构成比依次为中年期、青壮年期、14周岁以下和老年期患者。

  2.药品情况

  2017年抗感染药的药品不良反应/事件报告数量排名前5位的分别是头孢菌

  素类、喹诺酮类、大环内酯类、青霉素类、β-内酰胺酶抑制药,与2016年相比,除大环内酯类排名由第4位取代青霉素类进入第3位,其他无明显变化。排名前3位的品种为左氧氟沙星、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦,严重报告中排名前3位的分别是头孢菌素类、喹诺酮类和抗结核病药,排名前3位的品种分别是左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松,与2016年基本一致。

  2017年抗感染药不良反应/事件病例报告涉及9大类抗感染药,抗生素居首位,其次是合成抗菌药、天然来源抗感染药、抗分枝杆菌药、抗病毒药、抗真菌药、其他抗感染药、抗寄生虫药和消毒防腐药。其中,抗生素报告中主要为头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制药和青霉素;合成抗菌药主要是喹诺酮类。

  剂型分布中,注射制剂占91.41%,口服制剂占7.14%,其他剂型占1.46%。与总体报告相比,注射制剂占比偏高,口服制剂占比有所下降;抗感染药严重报告中与总体严重报告相比,注射制剂占比有所上升,口服制剂占比有所下降。

  3.累及器官系统情况

  2017年抗感染药病例报告累及系统排名前5位的分别是皮肤及其附件损害

  (占比41.35%)、胃肠损害(占比17.76%)、免疫功能紊乱和感染(占比12.04%)、全身性损害(占比7.55%)及神经系统损害(占比5.04%),与2016年相比无明显变化。严重报告损害系统前5位的是皮肤及其附件损害、全身性损害、免疫功能紊乱和感染、呼吸系统损害和心血管系统损害。

  4.监测情况分析

  2017年全省抗感染药不良反应/事件病例报告数较上年同期增长6.05%,增长水平低于2017年总体报告的增幅;严重报告增长水平低于2017年严重总报告增幅。

  2017年抗感染药药品不良反应/事件报告数量排名首位的是头孢菌素类和喹诺酮类,与其临床应用广泛有关,累及系统损害主要集中在皮肤及其附件损害和胃肠损害,不良反应表现以过敏反应及其特征为主。严重报告中,注射剂型以左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松等这些常用品种为首,口服制剂以吡嗪酰胺、乙胺吡嗪利福异烟、异烟肼等抗结核病药为首,累及系统损害集中在皮肤及其附件损害和全身性损害,不良反应表现注射制剂主要为呼吸困难及过敏样反应,口服制剂主要为肝功能异常。年龄分布中,14周岁以下儿童报告占比有所增长,提示临床用药应继续警惕儿童用药风险。剂型分布中,注射制剂报告占抗感染药报告的九成以上,抗感染药的合理给药途径也需积极倡导。

  抗感染药中喹诺酮类药品总体报告及严重报告占比一直仅次于头孢类药物,严重不良反应报告也较多,特别是左氧氟沙星、加替沙星及环丙沙星等氟喹诺酮类药物,喹诺酮类药物的安全性一直备受关注,新的风险也不断被发现,国家药品不良反应监测中心近年来发布多篇关于氟喹诺酮类药物的风险警示信息,提示患者使用该类药品时应仔细阅读产品说明书,警惕用药风险。

  小贴士1:细菌为什么能对抗菌药物产生耐药性?

  答;自然界的微生物为了维持自身代谢、保护生存条件免受其它微生物侵袭,在其生长过程中会产生一些次级代谢产物,这些化学物质具有调节本身代谢和杀灭其它微生物的作用,是微生物产生的一种抗生物质。自从微生物产生的这种抗生物质被人类发现并被研制成抗菌药物以来,人类开始介入了微生物之间的抗生斗争。细菌也就把人类制成的抗菌药物视作抗争的对象,只要接触过某种抗菌药物就择优去劣的进化原则保留并延续那些菌:包括能灭活抗菌药物的物质,如各种灭活酶,或改变本身的代谢规律使抗菌药物无法将其杀灭,改变抗生素作用的靶位,降低吸收,增加排出。这样就形成了细菌对抗菌药的耐药性,使本来有效的抗菌药物在遇到耐药菌引起的感染时疗效下降,甚至完全无效。如当前耐多药结核菌就成了世界上结核病防治的难题。

  小贴士2:哪些药可能影响儿童的健康?

  答:国内外已有资料表明,链霉素、卡那霉素、庆大霉素有可能损害儿童的听神经,引起耳聋;多黏菌素、去甲肾上腺素能引起儿童的肾脏损伤;胃复安能引起一些儿童的脑损伤;四环素、氟哌酸等药物能影响幼儿牙齿、骨骼的发育;感冒通能引起儿童血尿;鼻眼净(萘甲唑啉)能引起儿童中毒等,儿童用药的选择应特别慎重。

  三、药品安全性再评价

  2017年,我省组织21家三级医院开展奥沙利铂注射剂、奥拉西坦注射剂、奥司他韦等品种的安全性再评价研究,合理评价其临床用药风险。

  (一)奥司他韦口服制剂重点监测

  奥司他韦用于成人和1 岁及1 岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗及成人和13 岁及13 岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。奥司他韦口服制剂重点监测研究表明:该品种不良反应涉及全身性损害、神经系统损害,如过敏样反应等为药品说明书未载明的反应,属于新的不良反应,建议生产企业完善说明书,另外,该品种国外说明书提示可引起肝酶异常,本次研究中收集到1例类似病例,建议对该品种加强监测,密切关注该药此类不良反应。

  (二)奥沙利铂注射剂安全性再评价

  奥沙利铂注射剂适用于经氟尿嘧啶治疗失败后的结直肠癌转移的患者,可单独或联合氮尿嘧啶使用。安全性再评价结果表明:(1)奥沙利铂不良反应的发生率较高,发生率约达到40%,以全身性损害较多;(2)国内奥沙利铂注射剂生产企业说明书不良反应描述较为简洁,不能给予患者充分信息,对收集的病例进行分析:血液系统不良反应的发生率为21.13%,不良反应发生率较高,肝功能异常的发生率为1.33%,属常见的不良反应,同时收集到定向力障碍、呼吸短促、双肺哮鸣音等不良反应,国内说明书均未提示或详细阐述;国外说明书上市后经验项中提示有“感染及侵染类疾病、心脏器官疾病、呼吸系统、胸及纵膈疾病、胃肠系统疾病、肌肉骨骼及结缔组织疾病”,本次收集的病例中出现心房纤颤,但其并未在说明不良反应项或者是上市后经验项中有说明,建议密切关注该药上市后研究,并在药品说明书中增加警示性语言;(3)该品种临床使用仍有不依循说明书情况,如说明书上明确提示“使用时不要与其他任何药物混合或经同一输液通道同时使用,(特别是5-氟尿嘧啶、碱性溶液、氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品)”,而病例中有使用木糖醇注射液为溶媒,使用后出现Ⅳ级过敏反应。

  (三)奥拉西坦注射剂安全性再评价

  奥拉西坦注射剂适应症为用于脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。安全性再评价结果表明:奥拉西坦注射剂在临床使用科室较集中,使用人群年龄范围较广,不良反应/事件发生率偶见,但仍存在以下问题:(1)临床用药在用法用量方面仍有超说明书用药的现象,临床医师在使用奥拉西坦注射剂时应合理、规范用药;尤其是用药疗程、剂量和溶媒;(2)说明书显示儿童用药禁忌不明,而文献研究表明儿童与成人不良反应发生率有显著性差异,提示儿童使用奥拉西坦的安全性和合理性有待进一步研究,说明书中的相关信息需进一步完善;(3)说明书中药物相互作用项尚无研究,集中监测显示其联合用药涉及广泛,类别多,应对其开展进一步研究。

  小贴士:从患者的角度怎样做到安全用药?

  首先,我们提倡患者的安全用药意识。俗话说是药三分毒,药品是不同于其他商品的,在发挥治疗作用的同时会不可避免的伴随着毒副作用。因此患者在用药前一定要仔细阅读说明书,特别是说明书中的不良反应、禁忌、药物相互作用、注意事项等内容,这都是需要认真阅读的,必要时还需要咨询药师或者是相关的专业人士。其次,就是我们在患者用药的观念上也需要更新,过去可能老百姓主动要求医生输液治疗,这是一个误区。我们的观点就是从专业角度讲,能口服就不要肌肉注射,能肌肉注射就不要静脉输液,这样尽可能大的把药品的副作用和风险降到最低。

  四、有关说明

  (一)本年度报告中的数据来源于国家药品不良反应监测数据库中2017年1月1日至2017年12月31日我省上报的数据。

  (二)与大多数国家一样,我省药品不良反应报告是通过自发报告系统收集并录入到数据库中的,也存在自发报告系统的的局限性,如漏报、填写不规范、信息不完善、无法计算不良反应发生率等。

  (三)每种药品不良反应/事件报告的数量受到该药品的使用量和该药品不良反应发生率等诸多因素的影响,故药品不良反应/事件报告数量的多少不直接代表药品不良反应发生率的高低或者严重程度。

  (四)本年度报告完成时,其中一些严重报告、死亡报告尚在调查和评价的过程中,所有统计结果均为数据收集情况的真实反映,有些问题并不代表最终的评价结果。

责任编辑:黄啸

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